Brain Barriers Training
European PhD Training Network
Pourquoi ce site
Notre site internet est une plateforme qui vous permettra d’appréhender les fonctions des barrières du cerveau, ainsi que les projets de recherche de chaque doctorant de BtRAIN. Cette page internet est dynamique et en constant développement. Si à sa lecture, des questions apparaissent, ou si vous voulez davantage d'information à ce sujet; Contactez-nous! Nous serons ravis de répondre à toutes vos questions.
Notre but est de faire évoluer les savoirs scientifiques sur les barrières du cerveau, ce qui devrait à long terme, aider les patients souffrants de maladies affectant le cerveau. Ce site internet BrainBarriers4You a été créé pour informer le public sur les savoirs acquis concernant les barrières du cerveau, et pour introduire le travail qui est réalisé par chacun d’entre nous, doctorants appartenant au consortium BtRAIN.
Introduction
barrières du cerveau
Barrière de cerveau introduction
Le cerveau est un organe primordial qui a besoin d’une véritable protection. Les barrières qui protègent le cerveau peuvent être assimilées aux murailles d'un château. Celles-ci bloquent les substances dangereuses, comme les murailles préviennent l'entrée d’un ennemi, mais permettent le passage des nutriments et l’évacuation des déchets. De ce fait, ces barrières sont très sélectives, si un dysfonctionnement apparait à leurs niveaux, le cerveau peut développer certaines maladies. Un autre problème est à prendre en considération, les barrières du cerveau sont si sélectives que très peu de médicaments ont la capacité de les traverser. Malheureusement, c’est comme si, les soldats qui protègent le château ne faisaient pas la différence entre ennemis et alliés. C’est pour cette raison que la maladie Alzheimer, la sclérose en plaque ou encore les cancers du cerveau restent très difficiles à traiter. Une meilleure compréhension du cerveau est nécessaire pour identifier le fonctionnement de ces barrières, et permettre le développement de médicaments et de nouvelles stratégies de traitement efficaces.
Contacts
Visitez le site officiel des projets du consortium BtRAIN pour être en contact avec les étudiants et les membres du consortium http://www.btrain-2020.eu/
Pourquoi avons-nous des barrières qui protègent le cerveau?
Notre corps est constitué d’organes comme le foie, les reins, le cœur, les poumons ou encore le cerveau, qui travaillent en synergie pour nous permettre de respirer penser ou marcher. Le cerveau et la colonne vertébrale sont appelés le système nerveux central (SNC), ensemble ils contrôlent la réalisation de ces activités. Le système nerveux central coordonne les informations reçues par notre corps et l'environnement dans lequel nous nous trouvons, et donne en retour, les commandes à nos muscles pour effectuer un mouvement, à notre bouche pour parler ou encore à nos poumons pour respirer.
Cet échange d’information est possible grâce à certaines cellules appelées les neurones. Ces neurones sont comme des câbles internet qui relient les organes à différentes organisations du cerveau.
L'environnement dans lequel se trouve ces neurones est très important pour leur activité. Un exemple simple : lorsque nous buvons de l’alcool. L’alcool est une molécule extraordinaire, de par sa petite taille et sa chimie, elle peut facilement traverser les barrières du cerveau, ce qui créé une intoxication communément appelée l’ivresse.
Quand l’alcool entre dans le cerveau, il affecte la stabilité des neurones et les réserves de nutriments disponibles ; cela se traduit par l’ivresse. Imaginez un peu si toutes les molécules que nous consommions, pouvaient s’introduire dans le cerveau, nous aurions besoin d’une grande sieste pour récupérer après chaque repas ! Nos cerveaux ont besoin d’être isolés de toutes les substances qui pourraient être délétères pour notre activité cérébrale. De plus, notre cerveau a besoin d’une protection contre les organismes dangereux tels que les bactéries, les champignons ou encore les virus. Ainsi, les barrières du cerveau sont importantes. Elles permettent le contrôle des nutriments mais aussi bloquent l’entrée des substances ou des organismes qui peuvent endommager le cerveau.
Le saviez-vous?
L’alcool est une molécule particulière capable de pénétrer dans le cerveau. En effet, l’alcool est soluble, c’est à dire qu’elle se mélange dans les lipides, communément appelés le “gras”. La membrane qui entoure nos cellules et composée d’une double couche de gras ou lipide. Celle-ci peut être assimilée à une bulle de savon caractérisée de lipophile c’est à dire “qui aime les lipides”.
La plupart des molécules qui sont dans la circulation sanguine sont solubles dans l’eau mais pas dans le gras, elles ne peuvent donc pas traverser la membrane cellulaire qui est lipophile. Ces molécules sont donc appelées “lipophobes” ce qui signifie “qui ont peur du gras”. Cependant, les molécules lipophiles comme l’alcool peuvent pénétrer dans le cerveau. Un autre exemple bien connu est l’opium. Les médicaments opioïdes sont des anti-douleurs puissants fréquemment utilisés en médecine. Ils s’introduisent dans le système nerveux central et diminuent notre perception de la douleur.
Lorsque de nouvelles molécules pour traiter le cerveau sont développées, il est primordial de prendre en compte lipophile et lipophobe. De nos jours, il n’est toujours pas possible d’ouvrir la barrière du cerveau de façon sûre et contrôlée. C’est pour cette raison que le développement de médicament reste limité aux molécules de type lipophile.
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C’est pour cette raison que nous avons besoin de structures spécialisées, comme “les barrières du cerveau” qui séparent celui-ci du reste du corps, et comme une forteresse, nous protègent contre les substances toxiques et les agents infectieux. Les barrières du cerveau ne sont pas complètement impénétrables, sinon le cerveau ne pourrait pas recevoir tous les nutriments dont il a besoin et nous mourions très vite. Ainsi, les barrières sont protectrices contre l’entrée des choses indésirables mais actives dans le transport de nutriments et de l’oxygène du sang vers le cerveau.
Le saviez-vous?
Les cellules du cerveau vieillissent et meurent, comme dans le reste du corps. Ce processus de mort cellulaire est aussi présent chez les neurones. Lorsque nous vieillissons, nous perdons des neurones, mais nous en créons aussi de nouveaux chaque jour, ainsi, nos fonctions cérébrales ne sont pas affectées. Cependant, certaines maladies affectent le cerveau en détruisant les neurones ; c’est ce que l’on appelle une maladie neurodégénérative, comme la maladie d'Alzheimer. Les causes restent méconnues ; du matériel superflu s’accumule dans le cerveau ce qui entraîne la mort des neurones. Lorsque beaucoup de neurones sont perdus, la mémoire s’efface progressivement est la maladie se déclare.
Les barrières
du cerveau
Quelles sont les différentes barrières du cerveau?
Il y a une grande variété de barrières au niveau du cerveau (figure 4)
- Les barrières à la surface du cerveau
- Les plexus choroïdes (CP)
- La barrière hémato-encéphalique (BHE)
- L’interface entre le cerveau et le liquide cérébrospinal
La barrière hémato-encéphalique (BHE)
La barrière hémato-encéphalique (BHE) est la barrière qui sépare le cerveau de la circulation sanguine.
Dans chacun de nos organes, le sang circulant à l’intérieur des vaisseaux, nous apporte nutriments et oxygène, mais aussi permet de se débarrasser des déchets. Le cerveau est un organe dynamique qui a besoin d’un équilibre délicat. Il doit se protéger des substances nocives qui peuvent se trouver dans la circulation sanguine. Ces substances peuvent être des molécules toxiques provenant d’autres organes, ou bien des pathogènes tels que des bactéries ou des virus. Cette double régulation est possible grâce à la présence de la barrière hémato-encéphalique, qui est composée de vaisseaux sanguins particuliers, appelés les capillaires du cerveau. Ces capillaires sont les plus petits vaisseaux sanguins de notre corps. Ils sont formés par des milliers de cellules les unes à la suite des autres, formant des tubes. De plus, nous allons voir que d’autres types cellulaires participent au bon fonctionnement de la barrière hémato-encéphalique…
Le saviez-vous?
Les capillaires du cerveau ont une longueur de 650km et une surface totale de 20 m2.
1. Les cellules endothéliales: le mur de la barrière hémato-encéphalique
Les cellules endothéliales sont connectées entre-elles et tapissent les vaisseaux sanguins de notre corps. Les propriétés de ces cellules diffèrent, suivant l’organe dans laquelle elles se trouvent. Par exemple, le cœur envoie le sang vers le foie, celui-ci le redistribue, chargé en nutriments provenant de notre digestion. Le contact entre les cellules endothéliales est ouvert, comme les mailles d’un filet, ce qui permet d’absorber et de procéder le contenu du sang. Au contraire, dans le cerveau, les jonctions entres les cellules endothéliales sont fermement collées entres elles.
Les jonctions entres les cellules endothéliales sont créées par de petites molécules appelées protéines d'adhésion. Ces petites protéines sont comme des fermetures Éclair entres les cellules. Ce système leurs permet de contrôler l’entrée de substances par ouverture ou fermeture de cette « fermeture Éclair ». (Figure 5)
Le saviez-vous?
L’information qui permet la fabrication complexe et unique des protéines est contenue dans notre ADN. Si nous alignions tout l’ADN de nos cellules nous pourrions réaliser 3 fois le tour de la terre!
Il y a différents types de jonctions qui permettent de zipper entres elles les cellules endothéliales. Certaines de ces jonctions sont présentes sur les cellules endothéliales en dehors du cerveau. Elles permettent de coller les cellules ensemble ce qui empêche les globules rouges de traverser les vaisseaux sanguins, ce sont les jonctions adhérentes. Un autre type de jonctions est présent dans les cellules endothéliales et a un rôle important dans la robustesse de la barrière hémato-encéphalique. Lorsque l’on regarde avec un microscope puissant, on peut voir que les cellules sont fermement attachées les unes aux autres, ainsi on appelle ces jonctions « serrées ». Nous les retrouvons, dans d’autres types cellulaires comme dans le foie ou les reins, ce qui empêche les molécules de passer librement entre les cellules. De ce fait, ces connections agissent comme de vraies barrières physiques, comme le ciment liant les pierres d’une muraille. La façon dont les cellules endothéliales transportent les nutriments à travers cette barrière est très spéciale. Elles utilisent des transporteurs, qui peuvent être comparés à de grands camions. Les cellules endothéliales une fois de plus peuvent être assimilées à une entreprise logistique. Les camions font des allers-retours entre le sang et les cellules, et depuis les cellules du cerveau à l’extérieur vers le sang. De plus, lorsqu’elles en ont besoin, les cellules peuvent garder la cargaison du camion, remplies d’ions de sucre ou de sel. Ainsi, les jonctions serrées sont des routes fermées, comme lorsque les frontières entres les pays étaient barricadées, ainsi passer dans le pays voisin était très difficile. Ici, dans le cerveau le passage à travers les cellules est très contrôlé par toute la compagnie logistique (figure 5).
Pour accéder au cerveau, les molécules et les cellules utilisent différents chemins à travers la barrière hémato-encéphalique ; entre les membranes cellulaires, ou bien à travers la membrane cellulaire, appelées aussi chemin paracellulaire ou transcellulaire. Ces deux voies de passages sont bien distinctes, il est important de les prendre en considération lorsque l’on étudie les fuites et les mouvements moléculaires au travers de la barrière hémato-encéphalique.
Le saviez-vous?
L’activité physique favorise nos fonctions cognitives et notre mémoire. Des études ont montré que l’activité physique permettait d’ouvrir légèrement la barrière hémato-encéphalique. Certains scientifiques pensent que cela permet le passage de molécules qui stimulent les neurones dans notre centre mémoriel, ce qui rendrait le cerveau plus intelligent.
2. Les péricytes: une couverture essentielle
Le mot péricyte provient de “péri”, qui signifie autour et “cyte” qui signifie cellule. Les péricytes sont des cellules contractiles qui couvrent partiellement les capillaires en s’enroulant tout autour des cellules endothéliales, comme des feuilles de lierre. Pour cette raison, les péricytes ont un rôle dans le maintien structural et la stabilisation des vaisseaux sanguins. Dans le cerveau, ces cellules sont primordiales pour maintenir les caractéristiques de la barrière hémato-encéphalique et des cellules endothéliales qui la forment.
Les péricytes et les cellules endothéliales sont connectées entre elles au travers d’une couverture spéciale qui entoure les deux types cellulaires ; c’est la membrane basale. Cette intime relation, permet aux péricytes de réguler la circulation sanguine. Ils contractent les vaisseaux sanguins en diminuant le diamètre de ceux-ci ; c’est la vasoconstriction qui peut être comparée à une main qui serre un tuyau d’arrosage. Au contraire, ils peuvent provoquer la vasodilatation en augmentant le diamètre des vaisseaux sanguins. Cette interaction permet aux péricytes de communiquer avec les cellules endothéliales et ainsi de réguler leurs perméabilités.
Lorsque les péricytes ne fonctionnent pas correctement, les déchets peuvent s’accumuler et accentuer une condition pathologique. C’est ce qui se passe dans la maladie d’Alzheimer.
3. Les Astrocytes: un support important
Les astrocytes sont des cellules spéciales aussi appelées les cellules gliales du cerveau. Elles apportent un support et une protection aux neurones.
Le cerveau possède majoritairement deux types cellulaires ; les neurones et les cellules gliales. Le terme « gliale » signifie littéralement “glue”. Ce terme fut donné à l’ensemble de ces cellules car les scientifiques pensaient que leurs fonctions étaient simplement de maintenir la structure du cerveau. Les cellules gliales supportent les neurones et participent au maintien de l'environnement du cerveau. Les cellules gliales sont diverses : il y a les astrocytes, les microglies, qui sont les cellules immunitaires dans le cerveau, et les oligodendrocytes, qui forment la gaine de myéline autour des neurones.
Les astrocytes sont nombreux et variés dans le cerveau. Astrocyte signifie “cellule étoilée”, ce nom provient de leur forme d’étoile. Elles possèdent beaucoup de ramifications qui leurs permettent d’atteindre les neurones et les vaisseaux sanguins.
La ramification qui s’étend et touche les vaisseaux sanguins possède une forme spécifique qui ressemble à un pied marchant sur les vaisseaux, ils sont de ce fait appelés les pieds astrocytaires. Ces pieds permettent aux astrocytes de jouer le rôle de médiateur entre les neurones et le sang. Grâce à ces connections les astrocytes peuvent par exemple, réguler la vasodilatation et la vasoconstriction des vaisseaux sanguins comme le font les péricytes. De plus, les astrocytes maintiennent la structure de la barrière hémato-encéphalique en régulant les interactions entre les cellules endothéliales et les péricytes, et en stimulant la formation des jonctions serrées des cellules endothéliales.
Une petite vidéo de deux minutes expliquant la barrière hémato-encéphalique: 
Le saviez-vous?
La maladie d’Alzheimer ou encore l’épilepsie provoquent la mort d’un grand nombre de neurones. Cependant, les astrocytes essaient de compenser cette perte en changeant leurs structures et en augmentant leurs effectifs. Ce processus est similaire à la formation d’une cicatrice, mais ne remplace pas la fonction des neurones perdus.
Le plexus choroïde ou la barrière sang-liquide cérébro-spinal
Notre cerveau est bien protégé des injures physiques. D’une part il y a le crâne et d’autre part il y a le liquide cérébro-spinal anciennement appelé le liquide céphalo-rachidien. Celui-ci encercle le cerveau et baigne l’intérieur du cerveau, ce qui amorti les chocs comme un coussin. Ce liquide cérébro-spinal est produit par 4 structures spéciales distribuées à différents endroits dans le cerveau. Ces structures sont nommées les plexus choroïdes. Ils produisent le liquide cérébro-spinal en filtrant l’eau et les nutriments du sang vers l’espace dans lequel le cerveau flotte.
Les vaisseaux sanguins du plexus choroïde ne forme pas une barrière ! Bien au contraire ils sont très lâchement connectés. Dans notre analogie de la muraille, ces vaisseaux sanguins, sont les ponts levis constamment ouverts. Cependant, il y a dans cette structure une couche de cellules très spécialisées qui couvrent fermement l’entièreté du plexus choroïde ; ce sont les cellules épithéliales. Cette couche de cellules épithéliales est en contact avec le liquide cérébro-spinal d’un côté, et avec le sang d’un autre, ainsi elles pompent le liquide et les nutriments du sang vers le liquide cérébro-spinal.
Le cerveau baigne dans le liquide cérébro-spinal, il est donc primordial pour la monocouche de cellules épithéliales de rester serrée, ainsi que de réguler ce qui entre à l’intérieur du cerveau. Cette barrière dans le plexus choroïde est ce que l’on appelle la barrière sang liquide cérébro-spinal. Cette barrière est la gardienne du cerveau, elle empêche l’entrée de substances délétères, et permet l’entrée des nutriments nécessaires pour la fabrication du liquide cérébro-spinal.
Le saviez-vous?
Le cerveau humain est entouré de 150mL de liquide cérébro-spinal. Il est constamment produit par certaines cellules du cerveau. Ces cellules produisent chaque jour plus d’un demi litre de liquide cérébro-spinal.
Le saviez-vous?
Une des fonctions vitales de la barrière sang-liquide cérébro-spinal est de protéger le cerveau contre les infections. En effet, cette barrière contrôle l’entrée de cellules spéciales qui proviennent du sang, appelées les cellules immunitaires. Ces cellules qui agissent comme des policiers qui patrouillent et identifient les infections pour les combattre. Cette surveillance est primordiale pour éviter les infections. Malheureusement, certains virus ou bactéries sont spécialement équipés pour attaquer les cellules du plexus choroïde et ainsi pénétrer dans le cerveau. Quand la patrouille des cellules immunitaires est déjouée, les pathogènes infectent le cerveau ; c’est ce qui provoque les méningites.
Contrôler l’entrée des cellules du système immunitaire est un processus important pour garder un cerveau en bonne santé. Chez les patients souffrants de sclérose en plaque, les cellules du système immunitaire sont leurrées, et attaquent des cellules du cerveau qui sont en bonne santé ! Ceci provoque une inflammation, car en plus d’attaquer de bonnes cellules, des signaux de détresse sont envoyés ce qui activent davantage le système immunitaire. Ceci provoque une réaction en chaîne qui renforce ce phénomène d’auto-attaque du cerveau car davantage de cellules immunitaires sont recrutées. “Auto” signifie “le soi”, c’est pour cette raison que la sclérose en plaque est une maladie auto-immune. Ce mécanisme est efficace pour combattre une infection, cependant les dommages créés dans le cerveau lors de l’attaque des cellules immunitaires contre les cellules saines, provoquent les symptômes de la maladie.
L’interface entre le liquide cérébro-spinal et le cerveau
L’intérieur de notre cerveau est composé de 4 espaces appelés les ventricules, qui sont remplis de liquide cérébro-spinal. A l’interface entre le liquide cérébro-spinal et le cerveau, il y a une barrière créée par une monocouche de cellules épithéliales très spécialisées appelées les cellules épendymaires. Cette monocouche de cellules épendymaires ne forme pas une barrière similaire à celles que nous avons vu auparavant, car celle-ci est pleine de trous, ce qui la rend très poreuse. Ceci permet donc au liquide cérébro-spinal d’être diffusé à l'intérieur et à l'extérieur du cerveau. La composition du liquide cérébro-spinal doit être parfaitement régulée, de par la porosité de l’interface entre le cerveau et le liquide cérébro-spinal. Il faut noter le contraste entre cette barrière de cellules épendymaires et la barrière de cellules épithéliales au niveau des plexus choroïdes, car dans cette deuxième barrière les cellules épithéliales touchent les vaisseaux sanguins et forment une véritable barrière entre le sang et le liquide cérébro-spinal.
Le saviez-vous?
L’interface liquide cérébro-spinal/cerveau est la barrière sur laquelle il y a le moins de recherche, cependant nous savons que celle-ci contribue de façon importante au maintien d’une bonne activité cérébrale. Par exemple, les cellules épendymaires ont des structures appelées les “cils cellulaires”, qui ont exactement la même fonction et la même forme que nos cils oculaires, cependant ils sont à échelle cellulaire ! Ces petits cils cellulaires battent dans la même direction, ce qui influence la direction du liquide cérébro-spinal, et permet en même temps la filtration des substances dangereuses qu’il pourrait contenir. Les cellules épendymaires, ne sont pas connectées fermement entre elles, ce qui permet au liquide cérébro-spinal de passer librement à l’intérieur du cerveau, permettant aux nutriments et autres importantes molécules d'accéder aux neurones. Des études récentes ont montré qu’après un accident vasculaire cérébral les cellules épendymaires agissent comme des remplaçantes sur un terrain de foot, dans l’attente d’être appelées si nécessaire. En effet, après un accident vasculaire cérébral, ces cellules entrent en action, et des cellules épendymaires peuvent se transformer en neurones, et essaient de tempérer les dommages créés par l’accident vasculaire cérébral.
Les barrières à la surface du cerveau
En allant de la peau à l’intérieur du cerveau, la structure osseuse du crâne est la première protection contre les traumatismes que l’on trouve. En dessous du crâne, et avant de rencontrer le cerveau, nous passons par les méninges, qui sont composées de 3 couches de protection:
- La dure-mère est la couche la plus extérieure, qui est recouverte par le crâne et la peau. Cette structure protège le cerveau, et le maintien en une seule et même structure au cas où le crâne se brise dans un accident.
- L’arachnoïde, est la couche du milieu, c’est la première vraie barrière avant de pénétrer dans le cerveau.
- La Pie mère (en latin tendre mère), est la couche la plus profonde des méninges avant de rencontrer les premières cellules du cerveau.
Il y a un espace entre l'arachnoïde et la pie mère appelé l’espace sous arachnoïdien. Cet espace est rempli de liquide cérébro-spinal, agissant comme des coussins pour absorber les chocs en cas de mouvement rapide ou de traumatismes crâniens.
Pour protéger l’entrée d’éléments toxiques dans les méninges, les cellules de l’arachnoïde sont fermement connectées par des jonctions serrées (comme la barrière hémato-encéphalique), ce qui permet au cerveau d’être isolé. En dessous de la pie mère, il y a une couche d’astrocytes appelé la glia limitans. Il n’y a pas de jonctions entre les cellules de la glia limitans. Cette couche contrôle le passage de cellules ou de molécules entre le cerveau et la pie-mère. Ensemble, les différentes couches des méninges complètent l’isolation du cerveau par rapport au reste du corps, et lui prodiguent une bonne protection.
Le saviez-vous?
Les premiers physiciens arabes appelaient les méninges “alumm al-dimagh”, ce qui signifie la mère du cerveau. Ce terme fut traduit littéralement en latin comme mère.
Les barrières du cerveau : un domaine de recherche dynamique et plein de mystères!
Il y a déjà plus d’un siècle que les barrières du cerveau sont étudiées. Cependant, les découvertes récentes montrent que beaucoup de choses restent incomprises et mystérieuses. Les prouesses techniques, dans le domaine de la biologie, permettent désormais d’aller plus loin dans l’investigation de la barrière hémato-encéphalique, et d’approfondir les connaissances sur ses caractéristiques, sa dynamique et ses mécanismes cellulaires, avec toujours plus de certitudes. Ces dernières décennies, la collaboration scientifique au niveau international et l’échange des découvertes a permis une véritable avancée scientifique dans le domaine de la biologie. Désormais, la nature dynamique du cerveau et les interactions complexes entre les cellules qui s’y trouvent est un domaine de recherche prometteur.
Les barrières du cerveau: une structure dynamique en constant renouvellement
Les barrières du cerveau sont constamment actives, même en conditions “normales” lorsque celui-ci n’est soumis à aucune menace. Ainsi, ce statut dynamique lui permet de s’adapter très rapidement en cas de situations “anormales”.
Par exemple, lorsque nous avons de la fièvre, ou lorsque nous pratiquons des sports extrêmes, ou encore lorsqu’on monte en altitude, la porosité des barrières du cerveau augmente légèrement. C’est pour cette raison que nous avons mal à la tête, ou que l’on ressent une certaine confusion dans ces circonstances ! Cette porosité montre à quel point la barrière hémato-encéphalique est dynamique. Cependant les raisons pour lesquelles la barrière du cerveau agit comme ceci n’est pas encore très claire.
Les unités neurovasculaires; la formation de la barrière hémato-encéphalique ce fait dans la coopération
Toutes les cellules neurovasculaires ; les cellules endothéliales, péricytes et astrocytes communiquent, afin de réguler les propriétés des barrières du cerveau.
Des découvertes récentes ont mis en lumière l’importance des péricytes dans le transport transcellulaire à travers la barrière hémato-encéphalique. Les péricytes envoient un message aux cellules endothéliale qui leurs ordonnent d’acquérir des transporteurs spéciaux, les péricytes jouent le rôle d’une entreprise de logistique, la barrière hémato-encéphalique contrôlent les camions entrant et sortant par les cellules endothéliales. Beaucoup de recherches sont réalisées dans ce domaine, pour essayer de clarifier la façon dont les péricytes peuvent influencer les cellules endothéliales. Ils pourraient avoir un rôle primordial dans certaines maladies.
De plus, les astrocytes régulent les jonctions serrées qui assurent l’intégrité des cellules endothéliales. Le rôle régulateur des cellules astrocytaires fut découvert en 1987. Cependant la découverte des molécules envoyées par les astrocytes aux cellules endothéliales pour ordonner la fabrication des jonctions serrées ne furent découvertes qu’en 2011.
De façon intéressante, les péricytes aident les astrocytes à atteindre les vaisseaux sanguins avec leurs pieds astrocytaires. L’interdépendance de ces cellules entre elles illustre le rôle critique de la communication entre les cellules elles-mêmes pour maintenir une bonne intégrité du cerveau.
Qu’est-ce que le réseau « BtRAIN » ?
Les projets de BtRAIN
Qu’est-ce que le réseau « BtRAIN » ?
L’acronyme BtRAIN est formé à partir des mots cerveau en anglais “brain” et “train” qui signifie entraîner. Nous avons pour mission d’étudier les différents aspects des barrières du cerveau. Comment se forment-t-elles ? Quelles sont leurs fonctions ? Comment les manipuler ? Quels impacts a le vieillissement sur ces barrières ? Certains d’entre nous travaillent aussi sur l’impact de certaines maladies sur les barrières du cerveau, comme la maladie d’Alzheimer, la sclérose en plaque, ou encore la méningite.
Les maladies du cerveau, telles que la maladie d’Alzheimer, les cancers du cerveau, la sclérose en plaque ou encore Parkinson affectent environ 300 millions de personnes dans le monde. Nous vivons dans une société vieillissante, de ce fait le nombre de personnes atteintes de maladies cérébrales s’accroît chaque année.
Les thérapies qui existent, soignent majoritairement les symptômes de la maladie sans la traiter. Pour ces raisons, il est important d’avoir une meilleure compréhension du cerveau pour développer de meilleures thérapies. Malgré de grandes avancées dans le domaine de la neuroscience, il reste beaucoup de zone d’ombre sur la façon de traiter les dysfonctions de celui-ci, et ainsi développer des thérapies efficaces.
BtRAIN a été créé par l’union européenne, pour rassembler dans un même consortium les chercheurs qui en Europe travaillent sur la barrière hémato-encéphalique. Ensemble, nous allons dans un effort collectif, disséquer le fonctionnement de la barrière hémato-encéphalique, ce qui sur le long terme permettra de développer de nouvelles thérapies. Le réseau BtRAIN est un réseau européen (ETN pour l’anglais European Training Network) financé par les actions Marie Sklodowska-Curie (MSCA). Les actions Marie Sklodowska-Curie financent des programmes de recherches dans le monde entier, et permettent ainsi à des milliers d’étudiants de poursuivre leur thèse, en combinant la recherche académique et quelques cours dans de grandes industries partenaires. Les jeunes doctorants ont la possibilité de travailler dans différents secteurs et ainsi développer de nouveaux savoirs. Le réseau BtRAIN comprend 12 laboratoires de recherche, privés et publics. Il y a donc 12 étudiants en doctorat, travaillant sur 12 projets de recherche différents mais néanmoins connectés. Vous trouverez en suivant ce lien les projets sur lesquels nous travaillons: http://www.btrain-2020.eu
Les projets des doctorants de BtRAIN
ESR 1 – Marjolein Heymans
« In vitro » modèle de la barrière hémato-encéphalique et tests pharmacologiques et toxicologiques
Dans mon projet individuel, je dois tester l’impact de différents médicaments sur le cerveau « in vitro » ce qui signifie littéralement dans des tubes par opposition au terme « in vivo », qui signifie à l’intérieur d’un organisme vivant. Pour tester ces médicaments, j’utilise des modèles de cellules humaines et animales, qui lorsqu’elles sont construites ensemble imitent la barrière hémato-encéphalique humaine. Ce genre de construction « in vitro » permet de diminuer les tests directs sur les animaux, et donne l’opportunité d’étudier les mécanismes de la barrière hémato-encéphalique. Le but principal de mon projet, et de prévoir la toxicité de certains médicaments sur le cerveau. Sur le long terme, nous aimerions prouver que l’utilisation de ces constructions « in vitro » est capable de prédire la distribution des médicaments à l’intérieur du cerveau humain.
ESR 2 – Ana Raquel
Développement d’un système micro-fluidique, mimant les propriétés de la barrière hémato-encéphalique « in vitro »
Les vaisseaux sanguins font partie du système circulatoire du corps humain, ils permettent le transport du sang et de l’oxygène dans tout le corps. La barrière hémato-encéphalique permet de séparer la circulation sanguine du reste du cerveau. Cependant, de sa complexité résulte un vrai challenge dans la création de thérapies efficaces pour le traitement des maladies neurologiques. Dans mon laboratoire, nous essayons de développer un modèle de barrière hémato-encéphalique en condition mobile, avec un système de fluide. Grâce à ce modèle, nous pouvons mimer les conditions physiologiques tout en paramétrant les cellules. Le développement de bon modèle est très important pour améliorer les recherches.
ESR 3 – Raoul F.V. Germano
Comparaison de donnés sur les cellules endothéliales de la barrière hémato-encéphalique entre le poisson zèbre et la souris. Quels sont les gènes conservés qui permettent la formation de la barrière hémato encéphalique ?
Malgré le rôle fondamental de la barrière hémato-encéphalique dans le bon fonctionnement du cerveau, la façon dont les vaisseaux sont formés reste peu détaillée. Le modèle de poisson zèbre nous permet de mettre en évidence de nouveaux gènes impliqués dans la formation de la barrière hématoencéphalique. Ce petit poisson zèbre nous permet de visualiser et manipuler directement dans les embryons, le développement des vaisseaux sanguins du cerveau. Pour trouver les gènes les plus importants et les plus conservés nous regardons les gènes actifs dans la formation de la barrière hémato-encéphalique chez les deux espèces, la souris et le poisson zèbre. Les gènes fondamentaux pour la formation de la barrière hémato-encéphalique sont conservés entres les espèces au cours de l'évolution par la sélection naturelle. Ainsi, en comparant les deux espèces nous pourrons identifier les gènes primordiaux dans la régulation et la formation des caractéristiques de la barrière hémato-encéphalique. En étudiant les fonctions de ces gènes candidats, nous pourrons comprendre les maladies affectants le cerveau, et développer ainsi des stratégies alternatives pour traiter les patients.
ESR 4 – David M. F. Francisco
Établissement d'une plateforme de données « BBBHub » réunissant des données informatiques à grandes échelles accessible au public.
L'information est une chose primordiale. Cependant, pour être utile l'information doit être accessible et comprise par tous. L'objectif principal de ma thèse, est de trouver un moyen d'étendre l’information que nous possédons, par exemple, sur l´expression de certain gène, dites données « transcriptomiques », sur la formation des barrières du cerveau. Pour cela, je vais collaborer avec tous les doctorants de BtRAIN, et recueillir les résultats qu’ils vont produire. Ainsi, je pourrais établir des méthodes de comparaison entre leurs résultats et les résultats déjà existants sur le sujet. Ceci permettra sur le long terme d'avoir une plateforme riche en résultats de qualité. A la fin, cette plateforme contiendra donc, toutes les informations concernant l'expression des gènes de la barrière hémato-encéphalique collectés et analysés ce qui permettra à toute la communauté scientifique de travailler et analyser leurs résultats avec ceux présents sur la plateforme.
ESR 5 – Kakogiannos Nikolaos
Le rôle des protéines G couplées aux récepteurs Gpr126 dans le développement de la barrière hémato encéphalique
La complexité de la barrière hématoencéphalique a gêné le développement de médicaments efficaces pour le traitement des maladies neurodégénératives. Nous avons besoin d’une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires qui conduisent à la formation de la barrière hémato-encéphalique via l'identification de nouveaux gènes. Dans notre laboratoire, nous nous intéressons à un nouveau gène Gpr126, que nous pensons important pour le développement de la barrière hémato-encéphalique. Nous essayons de décrire le rôle et les mécanismes d'action de la protéine Gpr126 lors du développement de la barrière hémato-encéphalique.
ESR 6 – Eduardo Frías-Anaya
Influence de l'âge sur les gènes et l'expression de petits ARNs (micro ARN) dans les modèles de barrière hémato-encéphalique chez la souris
Le vieillissement est un phénomène naturel qui affecte tout le corps humain et ces fonctions. Comme certains organes, notre cerveau est soumis à beaucoup de changements lors du processus de vieillissement, ce qui affectent notre cognition, notre mémoire et peut aboutir à des maladies neurodégénératives ou des accidents vasculaires. Les accidents neurovasculaires sont étroitement liés à la barrière hémato-encéphalique. Le vieillissement a une incidence sur la structure de la barrière, en effet, celle-ci devient poreuse ce qui promeut le passage de substances indésirables du sang vers le cerveau. Ces changements au niveau de la barrière hémato-encéphalique semblent être liés au changement d'expression de certains gènes et micro ARN. Ces micro-ARNs sont de petites molécules qui bloquent ou promeuvent l´expression d´autres gènes. Ainsi, nous essayons de corréler les changements d´expression de certains gènes aux changements structurels et fonctionnels de la barrière hémato-encéphalique, observés lors du processus de vieillissement.
ESR 7 – Ricardo M. Figueiredo
Les ARNs non codants utilisés comme biomarqueur du vieillissement de la barrière hématoencéphalique, versus la barrière hématoencéphalique dans la maladie d´Alzheimer
La maladie d’Alzheimer affecte 13,8 millions de personnes dans le monde, et toujours plus de cas sont découverts chaque année, il est donc urgent de trouver des traitements efficaces. De nos jours le diagnostic de la maladie est réalisé grâce à une combinaison de test : un examen neurologique, des tests sur le statut mental, ainsi qu'une imagerie du cerveau. Cependant, le diagnostic des patients ayant des stages précoces de la maladie s’avère difficile. Les propriétés de la barrière hémato-encéphalique sont altérées chez les patients souffrant d´Alzheimer, il semble donc normal, que les cellules endothéliales qui la compose, expriment des gènes différents dans ces conditions. De plus, différentes petites molécules d’ARN sont relarguées dans le sang de patients souffrants d’Alzheimer. Pour cette raison, nous avons développé une technique d’analyse du sang très sensible qui permet de détecter ces petites molécules d’ARN, qui sont à l’origine de la dysfonction de la barrière hémato-encéphalique. Si ces petites molécules d’ARN, qui sont retrouvées dans le sang, sont les même que les molécules retrouvées au niveau de la barrière hémato-encéphalique dérégulée, nous pourrions les utiliser comme marqueur de la maladie. Ces molécules d´ARN pourraient donc être utilisées pour diagnostiquer la maladie d’Alzheimer.
ESR 8 – Luca Marchetti
Les différents mécanismes de la barrières hémato-encéphalique dirigeant la migration des lymphocytes T dans le cerveau
Les cellules du système immunitaire nous protègent contre les infections et les agents extérieurs. Cependant, dans les maladies auto-immunes, les cellules du système immunitaire attaquent notre propre corps. Dans la sclérose en plaque, une maladie auto-immune du système nerveux central, les cellules immunitaires traversent la barrière hémato-encéphalique et peuvent endommager le cerveau. Dans mon projet, nous essayons de comprendre, les différents mécanismes deux types de cellules immunitaires qui traversent la barrière hémato-encéphalique les lymphocytes Th1 et Th17. De plus, nous savons que les lymphocytes T ont deux mécanismes de migration très distincts : entre les cellules (paracellulaire) ou à travers la cellule elle-même (transcellulaire). Nous pouvons en laboratoire, stimuler les cellules de la barrière hémato-encéphalique, ce qui peut privilégier un chemin de migration ou l’autre. En utilisant la méthode de séquençage de l’ARN, nous sommes capables d’analyser l’intégralité des gènes actifs de la barrières hémato-encéphalique dans ces conditions. Nous voulons identifier les gènes qui pourraient influencer et diriger les cellules T à migrer d'une façon ou d'une autre. Ces deux approches nous permettront d'avoir une meilleure compréhension de la façon dont les cellules migrent à travers la barrière hémato-encéphalique dans le cadre de la sclérose en plaque. En identifiant les gènes primordiaux, nous pourrons améliorer les traitements contre cette maladie.
ESR 9 – Amaia Dominguez-Belloso
Contribution de la barrière hémato-encéphalique dans la formation d'amyloïde-β dans le cadre de la maladie d’Alzheimer.
L'amyloïde-β (Aβ) est l’une des deux principales molécules qui s'accumule dans le cerveau chez les patients souffrants de la maladie d'Alzheimer. Cette molécule détruit les neurones et conduit à la perte de mémoire des patients. BACE-1 est le nom de la molécule qui génère l'amyloïde-β. Dans notre laboratoire, il a été découvert que les cellules endothéliales des vaisseaux du cerveau, possèdent une forme de BACE-1 active, ce qui pourrait contribuer au développement de la maladie d'Alzheimer. Ma mission est de découvrir le rôle des cellules endothéliales dans le développement de la maladie d´Alzheimer, et l’influence de certaines nouvelles molécules comme BACE-1, pour permettre le développement de traitement contre cette terrible maladie qui touche toujours plus de personnes dans le monde.
ESR 10 – Markus Schuster
Développement de cellules immunitaires navettes pour le transport de médicaments à travers la barrière hémato-encéphalique
Le but de mon équipe est de développer un système de navette qui faciliterai le transport de médicaments à travers la barrière hémato-encéphalique. Pour ce faire, nous encapsulons les médicaments dans une nano-capsule biodégradable appelée polymérosome. Pour délivrer ces polymérosomes à travers la barrière hémato-encéphalique dans le cerveau, les polymérosomes sont accrochés aux cellules du système immunitaire ; les lymphocytes T. Ces lymphocytes T traversent la barrière hémato-encéphalique et demeurent dans le parenchyme du cerveau. Lorsque les cellules T ont transporté les polymérosomes à leurs destinations, ils se détachent et se dégradent, ce qui relargue le contenu de leurs cargos.
ESR 11 – Marie Wiatr
Rôle de différents récepteurs de la barrière sang liquide-cérébrospinal qui promeuvent l'entrée du virus de la méningite Echovirus 30 et des cellules du système immunitaire
Comment le virus de la méningite entre dans le cerveau ? Mon projet veut répondre à cette question. Ainsi, dans mon laboratoire nous travaillons avec Echovirus 30, un des virus les plus répandu dans la transmission de la méningite. Ce virus peut entrer dans le cerveau en infectant les cellules de la barrière sang liquide-cérébrospinale et causer des troubles neurologiques. Ainsi, nous essayons de trouver comment le virus s’attache aux cellules épithéliales de la barrière sang liquide-cérébrospinal, et par quel mécanisme il s’introduit par la suite dans ces mêmes cellules lui permettant de pénétrer dans le cerveau.
Lorsque nous sommes malades, des cellules spécifiques dites du système immunitaire combattent les pathogènes. Une autre partie de mon travail est de comprendre comment les cellules immunitaires entrent dans le cerveau lors de l'infection par le virus de la méningite.
ESR 12 – Sabela Rodríguez Lorenzo
Contrôle moléculaire au niveau du plexus choroïde chez des donneurs sains et dans le cadre de neuroinflammation
Pour maintenir l'environnement délicat du cerveau, le liquide cérébrospinal qui baigne le cerveau est séparé du sang par la barrière sang liquide-cérébrospinal dans le plexus choroïde. Cette barrière est un contrôle qui prévient l’entrée de substances délétères dans le cerveau. Dans le cadre de la sclérose en plaque, les cellules du système immunitaire, qui sont une protection contre les agents pathogènes, peuvent entrer dans le cerveau et attaquer la gaine de myéline qui entoure les neurones. Nous voulons comprendre ce qui se passe au niveau de la barrière sang liquide-cérébrospinal chez les patients atteints de sclérose en plaque. Nous utilisons la méthode de séquençage de l’ARN pour comparer l’expression de gènes chez des personnes atteintes de la maladie versus des personnes non malades. Etudier les gènes qui sont altérés dans le plexus choroïde dans les échantillons humains, nous permettra de comprendre les clefs du fonctionnement de la barrière sang liquide-cérébrospinal, ce qui dans le futur nous permettra de développer des médicaments pour traiter la sclérose en plaque.
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