Brain Barriers Training
European PhD Training Network
Perché questo sito
Il nostro sito è una piattaforma che ti fornisce un’idea sul funzionamento delle barriere cerebrali e sui nostri progetti di ricerca in questo campo. Essendo un sito dinamico, siamo in costante sviluppo. Se avessi domande sui contenuti o se volessi avere più informazioni riguardo ad uno specifico argomento, non esitare a contattarci!
Il nostro scopo è quello di migliorare la conoscenza scientifica delle barriere cerebrali e, tramite ciò, fare progressi nell’aiutare i pazienti che soffrono di queste malattie. Abbiamo sviluppato questa pagina web, BrainBarriers4You, per introdurti nelle barriere cerebrali e per informarti sui progetti contenuti nel nostro consorzio denominato BtRAIN.
Introduzione
barriera emato-encefalica
Introduzione le barriere cerebrali
Il nostro cervello è un organo essenziale che deve essere protetto. Per questo motivo, esistono diverse barriere che lo difendono paragonabili alle mura di un castello. Infatti, così come le mura di un castello impediscono ai nemici di entrarvi, le barriere del cervello hanno il compito di bloccare il passaggio di alcune sostanze pericolose, favorendo nello stesso tempo il passaggio di nutrienti e l’uscita di prodotti di rifiuto. Le barriere sono perciò molto selettive e nel momento in cui non esplicano correttamente le loro funzioni, il cervello può danneggiarsi e quindi deve essere curato. Purtroppo però a volte la cura risulta inefficace poiché’ le barriere che proteggono il cervello possono bloccare anche i farmaci che dovrebbero raggiungerlo, come se le guardie sulle mura del castello non riuscissero a distinguere tra i nemici e gli aiutanti, bloccandoli entrambi. Per questi motivi, le malattie del cervello (o cerebrali) come l’Alzheimer, la sclerosi multipla ed i tumori cerebrali sono così difficili da curare, a tal punto da avere un urgente bisogno di capire meglio il funzionamento delle barriere cerebrali. Solo allora saremo in grado di produrre farmaci e cure efficaci per queste malattie.
Contatta
Si prega di visitare il sito web del progetto BtRAIN per entrare in contatto con gli ESRs o con i membri della rete http://www.btrain-2020.eu/
Perché esistono le barriere cerebrali?
Il nostro corpo è formato da organi come il fegato, i reni, il cuore, i polmoni, i muscoli ed il cervello che, come in una macchina ben collaudata, funzionano in maniera coordinata permettendoci di respirare, correre, pensare, ridere e sognare, ogni giorno ed ogni notte. Il controllo centrale di tutte queste attività risiede nel nostro cervello e nel midollo spinale, che insieme formano il sistema nervoso centrale (SNC). Il SNC coordina e processa tutte le informazioni che riceve dal nostro corpo e da ciò che ci circonda, restituendo comandi ai muscoli per muoverci, ai polmoni per respirare, agli occhi per guardare e alla bocca per mangiare e parlare.
Questo scambio di informazioni è effettuato dalle cellule denominate neuroni che, come una rete internet, formano cavi che connettono tutti i nostri organi e i muscoli a specifici centri di organizzazione nel cervello, permettendo il controllo del corpo.
Inoltre, per l’attività dei neuroni risulta estremamente importante che l’ambiente in cui risiedono (il nostro cervello) rimanga costante, senza grossi cambiamenti o disturbi. L’importanza di questo è dimostrata nell’intossicazione da alcol. L’alcol è una molecola piccola ed anormale che può facilmente passare le barriere cerebrali.
Quando l’alcol raggiunge il cervello, altera la disponibilità di nutrienti e la stabilità dei neuroni, provocando alcuni effetti che molte persone conoscono. Se ogni cosa che mangiassimo o bevessimo passasse facilmente dal sangue al nostro cervello…ogni giorno, dopo un ricco pranzo, avremmo bisogno di riposare a lungo! Il cervello ha bisogno di essere isolato dall’esposizione di queste sostanze che possono modificare l’attività cerebrale. Inoltre, questo organo ha bisogno di protezione contro l’invasione da parte di organismi pericolosi, come batteri e funghi, oltre a virus che potrebbero distruggere il tessuto cerebrale. Pertanto, le barriere cerebrali permettono l’entrata controllata di nutrienti bloccando nello stesso tempo le sostanze tossiche o organismi che possono danneggiare il nostro cervello.
Lo sapevi?
L’alcol è una delle speciali molecole che possono attraversare la barriera emato-encefalica. Questo è possibile perché è solubile nel grasso. Un’altra parola per grasso è lipidi. Le nostre membrane cellulari sono formate da un doppio strato di lipidi, simile ad una bolla di sapone, e sono quindi descritte come “lipofiliche”, che significa “che ama i lipidi”.
La maggior parte delle molecole nel circolo sanguigno sono solubili solamente in acqua e non possono attraversare le membrane cellulari lipofiliche. Queste molecole sono chiamate “lipofobe”, che significa “paura dei grassi”. Tuttavia, molecole lipofiliche, come l’alcol, possono giungere nel cervello. Un altro esempio sono gli antidolorifici oppioidi, come il tramadolo. Per fortuna, il tramadolo è lipofilico e quindi può facilmente raggiungere il sistema nervoso centrale per ridurre la nostra percezione del dolore. L’aloperidolo, un antipsicotico classico, è un altro esempio di un farmaco lipofilico.
La lipofilicità o lipofobicità è quindi un’importante caratteristica da prendere in considerazione quando i farmaci per le malattie cerebrali vengono sviluppati. Ad oggi, non abbiamo ancora la conoscenza e gli strumenti per aprire le barriere cerebrali in modo sicuro e controllato. Per questo motivo, le cure per le malattie cerebrali sono limitate ai farmaci lipofilici.
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Per questi motivi, abbiamo bisogno di strutture specializzate chiamate “barriere cerebrali” che separano il cervello dal resto del corpo e, come una fortezza, lo proteggono dall’entrata di sostanze tossiche e di agenti infettivi. Tuttavia, le barriere cerebrali non possono essere completamente impenetrabili, in quanto il cervello non riceverebbe nutrienti e morirebbe di fame. Quindi, le barriere da una parte controllano l’entrata di materiale tossico e dall’altra hanno trasportatori molto attivi dal sangue al cervello per nutrienti ed ossigeno, paragonabile ad un castello che ha delle porte controllate che potrebbero essere aperte solo ai contadini che portano le provviste.
Lo sapevi?
Come nel resto del corpo, le cellule nel cervello invecchiano e muoiono. Questo processo di morte cellulare include anche i neuroni. In un sano invecchiamento, perdiamo neuroni in un processo naturale, ma poiché abbiamo abbastanza neuroni rimanenti per compensare la perdita, la nostra attività cerebrale è inalterata. Tuttavia, una malattia può colpire il cervello distruggendo i neuroni, in un processo noto come neurodegenerazione. Questo accade nella malattia di Alzheimer, in cui per ragioni ancora sconosciute, del materiale indesiderato si accumula nel nostro cervello causando il processo di neurodegenerazione. Nel momento in cui un elevato numero di neuroni vengono persi, l’effetto sull’attività cerebrale diventa evidente. Un esempio è la progressiva perdita di memoria nell’Alzheimer.
Barriere
nel nostro cervello
Quali sono le diverse barriere?
Nel nostro corpo, ci sono diversi tipi di barriere cerebrali (Figura 4):
Le barriere sulla superficie del cervello
La barriera emato-liquorale (BEL)
The barriera emato-encefalica (BEE)
L’interfaccia tra il liquido cerebrospinale ed il cervello
La barriera emato-encefalica
La barriera emato-encefalica (BEE) è una barriera che separa il cervello dal sangue.
Il nostro sangue scorre in una rete di vasi sanguigni che irrora ogni organo del corpo, al fine di trasportare nutrienti essenziali, ossigeno, oppure rimuovere prodotti di rifiuto. Il cervello è un organo molto dinamico ed ha bisogno di un delicato equilibrio. D’altra parte, l’accesso al cervello di sostanze pericolose che circolano nel sangue deve essere impedito in quanto ciò potrebbe causare diversi danni. Queste sostanze dannose possono essere tossine, ma anche patogeni come batteri o virus. La doppia funzione è possibile grazie alla presenza della BEE, formata da un speciale tipo di vasi sanguigni denominati capillari cerebrali. Questi capillari sono i più piccoli vasi sanguigni nel cervello e consistono di migliaia di cellule che formano i cosiddetti “tubi”. Inoltre, altri tipi di cellule conferiscono alla BEE le sue caratteristiche, che spiegheremo qui di sotto.
Lo sapevi?
I capillari cerebrali sono lunghi 650 km ed hanno una superficie totale di 20 m2.
1. Le cellule endoteliali: il muro della BEE
Le cellule endoteliali sono connesse tra di loro per formare il muro dei vasi sanguigni nel nostro corpo. Queste cellule hanno caratteristiche differenti a seconda dell’organo in cui si trovano. Ad esempio, il fegato riceve il sangue dal cuore e la sua funzione è quella di ripulire il sangue, ed assimilare e distribuire i nutrienti dalla digestione. I punti di contatto (o giunzioni) tra le cellule endoteliali sono quindi allentate, come una rete da pesca, per assorbire e processare tutto il contenuto del sangue. Al contrario, nel cervello, le giunzioni tra le cellule endoteliali sono strettamente sigillate.
Le giunzioni tra le cellule endoteliali sono costituite da speciali molecole chiamate proteine di adesione cellulare. Queste proteine funzionano come una chiusura lampo tra cellule, permettendo ad esse di controllare l’entrata dei nutrienti aprendo o chiudendo i ganci della chiusura. (Figura 5)
Lo sapevi?
Le informazioni per costruire le uniche e complesse proteine sono contenute nel nostro DNA. Abbiamo quindi bisogno di molte informazioni nel nostro DNA! Per questo motivo, se allineassimo tutto il DNA delle nostre cellule, esso circonderebbe la Terra quasi 3 volte!
Ci sono diversi tipi di giunzioni che sigillano le cellule endoteliali tra cui le giunzioni aderenti e le giunzioni strette. Le giunzioni aderenti “incollano” o attaccano insieme cellule endoteliali, impedendo ai globuli rossi di fuoriuscire dal vaso sanguigno e sono presenti anche nelle cellule endoteliali al di fuori del cervello. L’altro importante tipo di giunzioni presenti specialmente nelle cellule endoteliali della BEE sono le giunzioni strette, e, quando vengono osservate al microscopio elettronico, le cellule appaiono strettamente connesse. Per questo, sono denominate “giunzioni strette”. Le giunzioni strette sono presenti anche in altri organi, come fegato e reni, e limitano il libero passaggio di molecole e sali tra le cellule. Perciò, queste giunzioni funzionano come una vera barriera fisica, come le mura di un castello. Per trasportare nutrienti essenziali attraverso questa barriera, le cellule endoteliali utilizzano speciali “trasportatori” che funzionano come camion merci. Le cellule endoteliali possono essere paragonate ad un’azienda di trasporti, con camion merci che vanno dal sangue alla cellula (e viceversa), e dalla cellula al cervello (e viceversa). Inoltre, quando necessario, le cellule endoteliali possono trattenere il contenuto di questi camion merci (come ferro, zuccheri e sali) per il proprio uso. Quindi, la giunzione stretta è una strada chiusa, come i confini sbarrati di qualche tempo fa, ed il passaggio attraverso le cellule endoteliali è strettamente controllato dalla “azienda di trasporti”.
Per raggiungere il cervello, le molecole e le cellule utilizzano diverse vie per attraversare la BEE: “tra il muro di cellule” o “attraverso il muro di cellule”, chiamati rispettivamente via paracellulare e via transcellulare. Questa è un’importante distinzione quando si studia la permeabilità ed il movimento di molecole attraverso la BEE.
Lo sapevi?
L’esercizio fisico migliora la nostra memoria e le nostre funzioni cognitive. Studi hanno dimostrato che l’esercizio fisico apre leggermente e temporaneamente la BEE. Alcuni scienziati pensano che quest’apertura permetterebbe il passaggio di fattori che stimolano la proliferazione dei neuroni nel nostro centro della memoria, il che aiuta il nostro cervello a diventare ancora più intelligente!
2. I periciti: un rivestimento essenziale
La parola periciti deriva da “peri”, che significa “intorno”, e “cito”, un’altra parola per “cellula”. I periciti sono cellule contrattili che rivestono parzialmente i capillari avvolgendo sé stessi intorno alle cellule endoteliali, come uno strato d’edera. Così facendo, i periciti svolgono il loro importante ruolo nel mantenere la forma e stabilizzare i vasi sanguigni. Nel cervello, queste cellule sono essenziali per mantenere le caratteristiche delle cellule endoteliali della BEE.
I periciti e le cellule endoteliali sono connessi tramite un speciale e sottile rivestimento presente tra ed intorno entrambi i tipi cellulari, chiamato membrana basale, che aiuta ad “incollare” insieme le cellule. Questa stretta relazione permette ai periciti di regolare la circolazione sanguigna: contraendo o rilasciando i vasi sanguigni, riducono (vasocostrizione) o aumentano (vasodilatazione) il loro diametro (vasocostrizione), come quando stringiamo un tubo d’acqua mentre annaffiamo. Quest’interazione dà ai periciti anche l’abilità di comunicare con le cellule endoteliali per regolarne la permeabilità.
Quando i periciti non funzionano a dovere, i prodotti di rifiuto possono accumularsi, determinando lo sviluppo o il peggioramento di condizioni patologiche come la malattia dell’Alzheimer.
3. Gli astrociti: un supporto fondamentale
Gli astrociti sono uno speciale tipo di cellule che fa parte delle cosiddette “cellule gliari” del cervello, che forniscono supporto e protezione ai neuroni.
Il cervello consiste di due tipi cellulari: i neuroni e la glia. La parola “glia” significa letteralmente “incollare” o “riempire”. Questo nome è stato utilizzato perché si pensava inizialmente che la funzione di queste cellule fosse semplicemente quella di mantenere unito il cervello. Le cellule gliali sostengono i neuroni ed aiutano a mantenere l’ambiente cerebrale.
Le cellule gliali possono essere suddivise in astrociti, microglia (le cellule immunitarie del cervello) e oligodendrociti (che formano uno strato isolante di mielina intorno ai nervi).
Gli astrociti sono numerosi e variegati nel cervello. Il loro nome significa “cellula a stella”, dovuto alla loro forma con numerose ramificazione che gli permettono di raggiungere sia neuroni che vasi sanguigni.
Le ramificazioni che si allungano fino ai vasi sanguigni terminano con una forma specifica che assomiglia ad un piede che si appoggia sulla superficie del vaso, pertanto sono chiamate peduncoli astrocitari. Questi peduncoli permettono agli astrociti di agire come mediatori tra i neuroni e la circolazione. Grazie a queste connessioni gli astrociti possono, per esempio, regolare la vasodilatazione e la vasocostrizione (similmente ai periciti) dei vasi sanguigni, riducendo o aumentando la circolazione sanguigna. Inoltre, gli astrociti mantengono la struttura della BEE regolando l’interazione tra le cellule endoteliali e i periciti, e stimolando la formazione delle giunzioni strette tra le cellule endoteliali.
Spiegazione di 2 minuti della BEE: 
Lo sapevi?
In malattie come l’Alzheimer o l’epilessia, dove molti neuroni vengono persi, gli astrociti provano a riparare il tessuto aumentando di numero e cambiando la loro forma. Questo processo è molto simile alla cicatrizzazione ma non può rimpiazzare la funzione dei neuroni.
La barriera emato-liquorale
Il nostro cervello è ben protetto dai possibili urti non solo dal cranio ma anche da uno speciale liquido che lo circonda e che scorre all’interno di spazi nel suo centro, funzionando come un ammortizzatore. Questo liquido, chiamato liquido cerebrospinale (LCS), è prodotto da quattro speciali strutture distribuite nel cervello. Ognuna di queste strutture è chiamata “plesso coroideo” (Figura 4). I plessi coroidei producono LSC filtrando l’acqua e i nutrienti dal sangue nello spazio in cui il cervello fluttua.
I vasi sanguigni nel plesso coroideo non formano una barriera stretta, infatti sono blandamente connessi. In analogia ad un castello, questi vasi sanguigni hanno cancelli sempre aperti, senza nessun controllo su quel che passa attraverso. Tuttavia, c’è un altro strato di cellule specializzate che coprono strettamente l’intero plesso coroideo, le cosiddette cellule epiteliali. Questo strato di cellule è in contatto con il LCS da un lato, e con il sangue dall’altro, e pompano liquidi e nutrienti dal sangue all’interno del LCS.
Dato che il LCS bagna il cervello, è molto importante che le cellule epiteliali rimangano strette e che regolino l’entrata delle sostanze, come le cellule endoteliali nella BEE. Questa barriera nel plesso coroideo è chiamata barriera emato-liquorale (BEL). La BEL è un guardiano che mantiene all’esterno le sostanze dannose, permettendo al tempo stesso l’entrata dei nutrienti necessari nel LCS.
Lo sapevi?
Il cervello umano è circondato da 150 millilitri di LCS. Poiché è costantemente rinnovato, il cervello deve produrne mezzo litro al giorno, la maggior parte del quale è prodotto dal plesso coroideo.
Lo sapevi?
Una funzione vitale della BEL è quella di proteggere il cervello dalle infezioni. Questa funzione viene svolta controllando l’entrata di cellule specializzate del sangue chiamate cellule immunitarie, che come agenti di polizia pattugliano e controllano le nostre cellule per combattere infezioni e cellule che non si comportano correttamente (ad esempio cellule di un tumore). L’importanza di questa sorveglianza è evidente nelle infezioni cerebrali: sfortunatamente, alcuni virus e i batteri sono specializzati nell’attaccare il cervello ed entrarvi tramite il plesso coroideo. Se durante il pattugliamento le cellule immunitarie non riescono ad uccidere questi patogeni, quest’ultimi possono infettare il cervello e causare la meningite. Lo stretto controllo dell’entrata delle cellule immunitarie è un fattore chiave anche per un cervello sano. In pazienti con Sclerosi Multipla (SM), alcune cellule immunitarie mal riconoscono le cellule “buone” del cervello come “cattive”, e chiedono aiuto mandando segnali per attivare il sistema immunitario. Questo scatena una reazione a catena che aumenta questo fenomeno di auto-attacco (“auto” significa “sé stesso”; è per questo che la sclerosi multipla è classificata come malattia auto-immune) ed ancora più cellule immunitarie sono reclutate nel cervello. Questo meccanismo sarebbe efficace nel combattere infezioni, tuttavia, queste cellule immunitarie attaccano cellule del cervello, determinando il danno cerebrale che causa i sintomi della malattia.
L’interfaccia cervello-LCS
L’interno del nostro cervello contiene quattro spazi, chiamati ventricoli, che sono riempiti con LCS. All’interfaccia tra il LCS ed il cervello, una barriera è formata da un singolo strato specializzato di cellule endoteliali, chiamate anche cellule ependimali. Questo strato di cellule ependimali non forma una barriera completa come le altre barriere che abbiamo definito, dal momento in cui ci sono spazi vuoti che la rendono molto permeabile. Questo permette al LCS di fluire dentro e fuori il cervello. Nello specifico, questo è in contrasto con lo strato di cellule epiteliali al livello del plesso coroideo, dove il LCS è prodotto, dato che le cellule epiteliali toccano i vasi sanguigni e formano una vera e propria barriera, la BEL. Questa permeabilità dell’interfaccia tra LSC e cervello rende estremamente importante che la composizione del LCS sia perfettamente regolata.
Lo sapevi?
La barriera LCS-cervello è probabilmente la meno studiata tra le barriere cerebrali. Nonostante ciò, è noto che ha funzioni molto importanti che contribuiscono a mantenere una normale attività cerebrale. Per esempio, le cellule ependimali hanno particolari strutture chiamate ciglia, piccole strutture “pelose” (come le tue ciglia, ma in dimensioni cellulari!) che battono nella stessa direzione, influenzando la direzione del LCS e nello stesso tempo filtrando sostanze pericolose contenute in esso. Le cellule ependimali non sono strettamente connesse tra di loro, questo significa che il LCS può passare nel cervello, permettendo a nutrienti ed altre importanti sostanze di raggiungere i neuroni. Studi recenti hanno mostrato che dopo un infarto, le cellule ependimali possono comportarsi come una sorta di giocatore in panchina in una partita di calcio, “aspettano” di essere chiamate in causa in caso di bisogno. Infatti, dopo un infarto ad esempio, queste cellule possono “entrare in campo” e trasformarsi da cellule ependimali in neuroni, cercando di ridurre il danno causato dall’infarto.
Le barriere sulla superficie del cervello
Passando dal cranio verso il cervello, la prima protezione contro i traumi è la struttura ossea del cranio. Sotto di questo, prima di raggiungere il cervello, troviamo le meningi, tre strati che coprono e proteggono il cervello:
- Dura madre (dal latino “madre dura”), è lo strato più esterno, è coperto dal tessuto osseo e dalla pelle. Questa dura struttura protegge il cervello e manterrebbe tutto compatto nel caso in cui il cranio si rompesse a causa di un trauma;
- Aracnoide (dal greco “simile ad una ragnatela”), è lo strato intermedio e la prima e vera barriera prima di raggiungere il cervello;
- Pia madre (dal latino “madre tenera”), è lo strato più profondo delle meningi prima di raggiungere la prima cellula cerebrale.
C’è uno spazio tra l’aracnoide e la pia madre chiamato spazio subaracnoideo. Questo spazio è riempito con il LCS, funzionando come un ammortizzatore che assorbe gli urti in caso di movimenti veloci o traumi della testa.
Per proteggere l’entrata di elementi dannosi attraverso le meningi, le cellule dell’aracnoide sono connesse strettamente da giunzioni strette, ed isolano il cervello similmente alla BEE. Sotto la pia madre c’è uno strato di astrociti chiamato glia limitans. Non ci sono giunzioni strette tra le cellule della glia limitans. Questo strato controlla il traffico di cellule e molecole tra il cervello e la pia madre. Insieme, gli strati delle meningi completano l’isolamento del cervello dal resto del corpo, proteggendolo in tal modo.
Lo sapevi?
I primi medici arabi chiamarono le meningi alumm al-dimagh, che significa “la madre del cervello”. Questo termine è stato letteralmente tradotto in latino come mater, madre in italiano.
Le barriere cerebrali: un dinamico campo di ricerca da esplorare
Nonostante l’inizio dello studio delle barriere cerebrali risale a più di un secolo fa, le ricerche in corso e le sorprendenti scoperte suggeriscono che la nostra attuale conoscenza tocca solo la punta dell’iceberg! I miglioramenti tecnici in campi di ricerca biologici permettono di studiare le caratteristiche, le dinamiche ed i componenti cellulari della BEE ad una risoluzione sempre più alta. Gli sforzi congiunti, le attuali condivisioni di dati su scala mondiale e le collaborazioni tra scienziati nelle ultime decine di anni sono stati essenziali nell’avanzamento scientifico in questo campo di ricerca. Nei prossimi due paragrafi parleremo della natura dinamica delle barriere e della complessa interazione tra tutte le cellule coinvolte.
Le barriere cerebrali: una struttura molto dinamica e variabile
In condizioni fisiologiche le barriere cerebrali sono costantemente attive per mantenere stabile il SNC, anche se lo stato di equilibrio della BEE non è da considerarsi statico e programmato. Infatti, le barriere sono altamente dinamiche e durante la vita possono adattarsi a diverse situazioni.
Questo diventa evidente quando, in alcune condizioni a cui tutti siamo esposti, le nostre barriere cerebrali diventano leggermente permeabili. Per esempio, quando abbiamo la febbre alta, mal d’altitudine o quando facciamo sport estremi. Questo potrebbe parzialmente spiegare perché in queste circostanze abbiamo lievi mal di testa o ci sentiamo confusi. La permeabilità è un esempio di quanto la BEE sia dinamica. Presumibilmente, è necessario che questa barriera sia a volte più stringente ed a volte più permeabile, per motivi che non sono stati ancora scoperti.
L’unità neurovascolare: formazione di una barriera tramite cooperazione
Tutte le cellule dell’unità neurovascolare (cellule endoteliali, periciti ed astrociti) interagiscono e comunicano tra di loro al fine di regolare le caratteristiche della barriera.
Alcune scoperte recenti indicano che i periciti sono essenziali per il trasporto transcellulare attraverso la BEE. I periciti istruiscono le cellule endoteliali ad assumere delle specifiche caratteristiche per i trasportatori, come se i periciti fossero i “capi” dell’azienda di trasporti, che controllano i camion che vanno e vengono attraverso le cellule endoteliali. Numerosi studi sono in corso per capire meglio la funzione dei periciti e come questi siano responsabili di varie malattie.
Per completare, gli astrociti regolano l’integrità delle giunzioni strette delle cellule endoteliali. Mentre l’importanza degli astrociti nello “serrare” le cellule endoteliali è stata scoperta già nel 1987, solo nel 2011 gli scienziati hanno identificato la molecola che gli astrociti inviano alle cellule endoteliali per formare le giunzioni strette.
Curiosamente, i periciti aiutano anche gli astrociti a trovare e circondare i vari sanguigni con i loro peduncoli. La stretta interdipendenza di queste cellule indica quanto sia critico il ruolo della comunicazione tra tutte le cellule coinvolte nel formare una BEE funzionale.
Che cos’è il BtRAIN?
BtRAIN progetti
Che cos’è il BtRAIN?
La parola “BtRAIN” deriva dall’unione di due parole in lingua inglese, “brain” (cervello) e “to train” (formare, insegnare). La nostra missione è quella di studiare tutti gli aspetti delle barriere cerebrali come la formazione, la funzione e la manipolazione, sia in condizioni “normali” (o fisiologiche) o patologiche. come la malattia di Alzheimer, la sclerosi multipla, la meningite e
Le malattie del cervello colpiscono più di un miliardo di persone al mondo, di cui circa 300 milioni di pazienti affetti da malattie come i tumori cerebrali, la sclerosi multipla, l’infarto, l’Alzheimer e il Parkinson. Le malattie cerebrali sono destinate ad aumentare in una societa’ come la nostra che sta invecchiando. Le cure attuali forniscono, nella maggior parte dei casi, un miglioramento dei sintomi ma non bloccano la progressione della malattia, sottolineando cosi’ l’urgente bisogno di comprendere meglio come funziona il cervello e quindi di trovare nuovi farmaci e nuove cure. Nonostante numerosi passi in avanti siano stati fatti nello studio della formazione e della funzione delle barriere cerebrali, non abbiamo una conoscenza sufficiente per lo sviluppo di terapie per le malattie associate a disfunzioni delle barriere cerebrali.
Il BtRAIN è un consorzio creato per reclutare un gruppo di ricercatori appartenenti a diversi laboratori europei impegnati nello studio delle barriere cerebrali verso una maggiore conoscenza delle barriere cerebrali con il fine di sviluppare nuove terapie. Il BtRAIN network è un European Training Network (ETN) del Marie Sklodowska-Curie actions (MSCA). Quest’ultima mette a disposizione delle borse di studio che supportano gli studenti di dottorato (Early Stage Researchers, ESRs) combinando ricerca nel contesto accademico e formazione da parte di aziende partner. Agli ESRs viene data l’opportunità di sperimentare diversi settori e di sviluppare abilità trasferibili lavorando su progetti di ricerca in collaborazione. Il network include 12 partners, accademici e non accademici, ognuno dei quali ospita un ESR e molti partners associati. Il BtRAIN contiene 12 diversi progetti di ricerca, uno per ESR, altamente interconnessi da collaborazioni all’interno del network. I progetti di ricerca sono disponibili su questo link: http://www.btrain-2020.eu/esrOverview
Noi, gli ESRs del BtRAIN
I progetti del BtRAIN
ESR 1 – Marjolein Heymans
Modelli in vitro della BEE ed applicazioni in studi farmacologici e tossicologici.
Nel mio progetto, sto testando diversi farmaci del sistema nervoso centrale (SNC) in vitro, cioè “in una provetta” e non in vivo, cioè “in un organismo vivente”. Nei miei esperimenti, utilizzo diversi tipi di cellule umane e di altre specie animali, tipiche della barriera emato-encefalica (BEE), che sono usate e disposte in un modo da mimare la BEE. Questo tipo di esperimenti riduce l’uso diretto ed estensivo di animali da laboratorio, ma allo stesso tempo ci dà ancora l’opportunità di studiare i meccanismi della BEE. Lo scopo principale di questo progetto è quello di essere in grado di usare questi modelli in vitro per predire la distribuzione di farmaci all’interno del cervello umano, così come studiare la tossicità di farmaci per il cervello.
ESR 2 – Ana Raquel
Modelli in vitro della BEE e della BEL utilizzando dispositivi integrati per la microcircolazione
I vasi sanguigni sono la parte del sistema circolatorio che trasporta il sangue attraverso il corpo. Due importanti funzioni dei vasi sanguigni sono la separazione e la connessione del sangue e degli organi. La barriera emato-encefalica (BEE) è una barriera selettiva che separa il sangue dal cervello e dal sistema nervoso centrale (SNC). Data la complessità del nostro cervello, curare diverse malattie (come Alzheimer, Parkinson, tumori, ecc.) può essere una vera sfida. Un modo economico e facile per studiare la BEE può essere un modello. Come un modello di un aereo nella galleria del vento, le cellule della BEE possono essere coltivate in un canale ben progettato per la circolazione. In questo modello possiamo mimare le condizioni fisiologiche e quindi controllare i parametri cruciali delle cellule.
Quindi, cosa possiamo fare? Possiamo mimare alcune disfunzioni del sistema. Moduliamo i vasi sanguigni del cervello per trovare migliori cure. È molto importante avere nuovi strumenti per migliorare gli studi in tempo reale.
ESR 3 – Raoul F.V. Germano
Comparazione tra trascrittomi di cellule endoteliali di topo e pesce zebra (zebrafish) e ricerca di vie di segnalazione conservate che governano l’angiogenesi cerebrale e la formazione della BEE.
Nonostante il ruolo vitale della barriera emato-encefalica (BEE) per un corretto funzionamento del cervello, ancora non abbiamo una conoscenza dettagliata su come questi vasi sanguigni sono formati. Per identificare nuovi geni coinvolti nel generare la BEE, utilizziamo lo zebrafish come modello. Questo modello animale offre l’opportunità di osservare e manipolare lo sviluppo dei vasi sanguigni e delle loro proprietà di barriera, tutto ciò in animali viventi. Al fine di identificare geni che sono essenziali per la formazione della BEE, studiamo geni che sono attivi nella BEE sia nel topo che nello zebrafish. L’idea è che dal momento in cui noi vertebrati abbiamo modificato il corso dell’evoluzione da pesci a mammiferi (i mammiferi includono noi umani così come i topi), i geni fondamentali per la formazione della BEE sarebbero stati mantenuti nel processo di selezione naturale. Quindi, comparare entrambe le specie ci permette di identificare geni “chiave” che regolano l’acquisizione delle proprietà di barriera da parte delle cellule endoteliali, e quindi selezionare geni da studiare in dettaglio. Capire la funzione di questi geni aumenterebbe la nostra conoscenza di malattie del cervello, e provvederebbe l’opportunità di sviluppare strategie alternative per trattare pazienti che soffrono di queste malattie.
ESR 4 – David M. F. Francisco
Meta-analisi integrata di pubblici e nuovi dati “-omi” della BEE e creazione della piattaforma BBBHub.
L’informazione è importante. Tuttavia, per essere utile, l’informazione deve essere comprensibile ed accessibile. Lo scopo principale del mio progetto è quello di trovare delle modalità per espandere le informazioni che abbiamo riguardo espressione genica (trascrittomi) delle barriere cerebrali. Per questo, collaborerò con altri membri del network, analizzando i dati che loro produrranno. Creerò inoltre metodologie per comparare sia in termini di risultati ma anche di qualità dati già esistenti. Il risultato finale sarà una piattaforma web dove saranno raccolte ed analizzate tutte le informazioni riguardo l’espressione genica delle barriere cerebrali, permettendo agli scienziati del settore di migliorare l’accessibilità, l’analisi e la comparazione di questi dati.
ESR 5 – Kakogiannos Nikolaos
Il ruolo del recettore associato a proteina G Gpr126 nello sviluppo della BEE.
La complessità della barriera emato-encefalica (BEE) impedisce l’arrivo di farmaci nel cervello per il trattamento di varie condizioni patologiche, come i tumori e le malattie neurodegenerative. Per questo motivo, è necessario studiare le dinamiche ed i meccanismi molecolari che guidano la formazione della BEE attraverso l’identificazione di nuovi geni. Nel nostro laboratorio ci siamo concentrati su un nuovo gene, Gpr126, che crediamo sia importante per lo sviluppo della BEE. Noi studieremo il ruolo di Gpr126 ed i meccanismi molecolari durante lo sviluppo della BEE.
ESR 6 – Eduardo Frías-Anaya
Cambiamenti dovuti all’età ed espressione di microRNA nella BEE di topo.
Tutti cambiamo durante l’invecchiamento, in un processo naturale ed impossibile da fermare che influenza il nostro corpo e molte funzione di esso. Così come altri organi, il nostro cervello cambia con l’invecchiamento e soffre di diversi effetti che cambiano la nostra cognizione, la memoria o che ci rendono più suscettibili a malattie neurodegenerative ma anche problemi vascolari (ad es. l’infarto). Problemi neurovascolari sono strettamente correlati alla barriera emato-encefalica (BEE), dal momento in cui durante l’invecchiamento, la funzione e la struttura di questa barriera viene alterata e diventa permeabile, permettendo il passaggio di componenti dal sangue nel cervello. Questi cambiamenti al livello della BEE sembrano essere associati a cambiamenti nell’espressione di diversi miRNA (piccole molecole che possono promuovere o bloccare l’espressione di diversi geni). Stiamo provando a studiare quali potenziali cambiamenti nell’espressione a livello della BEE possono essere correlati a cambiamenti strutturali e funzionali osservati nell’invecchiamento.
ESR 7 – Ricardo M. Figueiredo
RNAs non codificanti derivati dalla BEE come biomarkers funzionali per la BEE durante l’invecchiamento versus la BEE nella malattia dell’Alzheimer.
L’ Alzheimer è una delle forme di demenza più prevalenti durante l’invecchiamento, contando quasi 13.8 milioni di persone in tutto il mondo. Pertanto, è urgente trovare metodi per diagnosticare e prognosticare la malattia in modo accurato e non invasivo. Al momento, la diagnosi preliminare per l’Alzheimer è fatta tramite la combinazione di criteri clinici, che includono esami neurologici, test sullo stato mentale e tecniche di osservazione del cervello. Tuttavia, basandosi sui sopracitati test clinici, la diagnosi per l’Alzheimer diventa difficile specialmente in pazienti che hanno lievi o preliminari forme di Alzheimer. Dato che le proprietà della barriera emato-encefalica (BEE) sono alterate nel cervello dei pazienti con l’Alzheimer, ci aspettiamo che in questa condizione le cellule endoteliali esprimano geni diversi. Conseguentemente, diverse piccole molecole di RNA possono essere rilasciate nel sangue dei pazienti con l’Alzheimer. Per questo motivo, svilupperemo tecniche sensibili per analizzare il sangue e trovare piccole molecole di RNA che hanno origine dal danneggiamento della BEE. Se le piccole molecole di RNA trovate nel sangue sono le stesse trovate nelle cellule endoteliali della BEE danneggiata, possiamo usare queste molecole come biomarkers funzionali per questa condizione. Queste molecole di RNA potrebbero essere usate in futuro per la diagnosi dell’Alzheimer.
ESR 8 – Luca Marchetti
Meccanismi molecolari delle cellule endoteliali cerebrali nel dirigere la via cellulare della migrazione delle cellule T attraverso la BEE.
La funzione delle cellule immunitarie è quella di proteggerci da infezioni ed agenti esterni. Tuttavia, durante malattie autoimmuni, in condizioni non ben definite, le cellule immunitarie possono diventare dannose per noi stessi, attaccando il nostro stesso corpo. Per esempio, durante la sclerosi multipla, una malattia autoimmune del SNC, le cellule immunitarie possono attraversare la barriera emato-encefalica (BEE) e causare danni al cervello. Nel mio progetto studiamo le differenze tra come due particolari tipi di cellule immunitarie, rispettivamente cellule T Th1 e Th17, attraversano la BEE. Inoltre, sappiamo che le cellule T utilizzano due possibili vie per attraversare la BBB: “in mezzo al muro cellulare” e “attraverso il muro cellulare”, noti come via paracellulare e transcellulare. Nel nostro laboratorio, possiamo stimolare le cellule endoteliali della BEE in modo che le cellule T siano indirizzate preferenzialmente verso la via trans o paracellulare. Usando una moderna tecnica (RNA sequencing) che ci permette di avere una visione completa su quali geni sono attivi nelle cellule endoteliali della BEE in queste condizioni, vogliamo identificare quali geni sono capaci di dirigere le cellule T verso la via trans o paracellulare. Entrambi gli approcci ci aiuteranno ad avere una migliore conoscenza su come le cellule T attraversano la BEE durante la sclerosi multipla. Identificando quali geni sono essenziali in questo processo, vogliamo migliorare gli attuali trattamenti per la sclerosi multipla, aumentandone la specificità e riducendone gli effetti collaterali.
ESR 9 – Amaia Dominguez-Belloso
Contributo della BEE nella biologia dell’amiloide-β nella malattia dell’Alzheimer
L’amiloide-β (Aβ) è una delle due principali molecole che vengono accumulate nel cervello dei pazienti con l’Alzheimer, distruggendo i neuroni e determinando la sintomatologia della perdita di memoria che noi tutti conosciamo. BACE-1 è il nome della molecola che genera Aβ. Il nostro laboratorio ha mostrato precedentemente che le cellule endoteliali dei vasi sanguigni cerebrali contengono attivamente BACE-1, che potrebbe potenzialmente contribuire all’Alzheimer. Il nostro scopo è studiare il ruolo delle cellule endoteliali nell’Alzheimer, e speriamo di scoprire nuovi bersagli come BACE-1 nelle cellule endoteliali per curare questa terribile malattia che colpisce una crescente parte della popolazione nelle nazioni occidentali.
ESR 10 – Markus Schuster
Analizzare cellule T CD4+ come trasportatori per favorire il trasporto di farmaci attraverso la BEE.
Il nostro scopo è sviluppare un sistema navetta per farmaci che può essere usato per facilitare il trasporto di farmaci dal sangue nel cervello. Per questo motivo, i farmaci sono incapsulati in piccole polimeriche nano-capsule chiamate polimersosomi, che sono formate usando polimeri biocompatibili e biodegradabili. Per recapitare questi polimersosomi attraverso la barriera emato-encefalica (BEE) nel cervello, i polimersosomi sono coniugati a cellule T che hanno l’innata abilità di attraversare le BEE e raggiungere il cervello. Dopo che le cellule T hanno portato i polimersosomi al loro bersaglio finale, i polimersosomi vanno incontro a degradazione, prima che essi vengano separati dalle cellule, rilasciando il loro contenuto.
ESR 11 – Marie Wiatr
Ruoli dei diversi recettori nel promuovere la migrazione di patogeni e leucociti attraverso la BEL durante la meningite.
Il mio progetto studia come un virus può attraversare la barriera cerebrale ed entrare nel cervello. Sto lavorando su uno specifico virus che causa la meningite, denominato echovirus 30. Questo virus causa la distruzione della barriera cerebrale e può danneggiare il cervello. Sto provando ad identificare come il virus può entrare nelle cellule epiteliali della barriera cerebrale e tramite quali meccanismi e molecole il virus si attacca alle cellule per poi penetrarvi.
Quando sei malato, specifiche cellule come le cellule immunitarie combattono contro i patogeni. Un’altra parte del mio lavoro è identificare come queste cellule immunitarie entrano nel cervello quando c’è un’infezione.
ESR 12 – Sabela Rodríguez Lorenzo
Controllo molecolare delle barriere cerebrali umane in condizioni fisiologiche e neuroinfiammatorie.
Per mantenere il delicato ambiente cerebrale, il liquido cerebro-spinale (LCS) che bagna il cervello è separato dal sangue dalla barriera emato-liquorale (BEL) nel plesso coroideo. Questa barriera è un guardiano che previene l’entrata di sostanze dannose. Nella sclerosi multipla, le cellule del sistema immunitario, che solitamente proteggono il corpo contro minacce esterne, possono entrare nel cervello ed attaccare gli strati di mielina che circondano i neuroni. Vogliamo studiare quali sono i meccanismi sregolati nella BEL durante la sclerosi multipla. Abbiamo usato una tecnica chiamata “RNA-sequencing” per confrontare i profili di espressione genica del plesso coroideo di pazienti con sclerosi multipla e donatori sani. Studiando i geni alterati del plesso coroideo di questi campioni umani ci aiuterà a capire i meccanismi che contribuiscono al funzionamento della BEL e fiduciosamente, in futuro, potrebbero essere usati come bersagli per farmaci contro la sclerosi multipla.
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